J Clin Invest：揭示USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的间充质适应性

胶质母细胞会瘤（GBM）是最少用和破坏性的人脑恶性，其基本特征在于普遍的内异质性。尽管近期在多模式用药各个方面拿下了令人满意，但GBM患儿的结果依然实在太沮丧。GBM拥有一个细胞会亚群，称为GBM肿瘤细胞会（GSCs），不具自我系统升级活性和多向分化意念以及算起能力也。因此，迫切需要探索针对GSC的新用药策略。并且，丙酮脱氢酶（ALDH）单链关的联19种酶，它们将内源和外源丙酮葡萄糖变为相应的亚胺。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，进行人染色质会的各种生理过程。越来越多的结论声称，ALDH1A3在癌症肿瘤细胞会（CSCs）之前展示成成很低活性，并影响这些细胞会内的各种生器物学基本特征。在GBM之前，已挖掘成ALDH1A3作为持续间充质（MES）GSC的自我系统升级和致瘤性的关键性大分子。然而，MES GSCs之前ALDH1A3失调的机制依然是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上公开发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，挖掘成USP9X是一种显然的DUB，可适度ALDH1A3多色氨酸化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs富含的关键性大分子，是MES GSCs自我系统升级和致瘤性所必要的。同时还评估了USP9X依赖性对患儿来源的MES GSC梦魇复刻三维的潜在治果。为了具体ALDH1A3细胞会是否被色氨酸 - 细胞会酶体系统（UPS）译成后控制，研究者其他部门首先用于放线菌酮（CHX）堵塞细胞会质从头合变为并HEK293T细胞会和想像之前星形胶质细胞会（NHAs）之前的ALDH1A3细胞会质程度。仅仅，ALDH1A3在CHX检视的8小时内逐渐交联并几乎检测不到。此外，用细胞会酶体药器物MG-132检视细胞会导致ALDH1A3细胞会程度非同着增很低。这些统计数据声称ALDH1A3通过UPS交联。每一次，研究者其他部门寻求鉴定交由ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并用于靶向HEK293T细胞会之前的98DUB的siGENOMERTF小学馆进行RNAi检验。该研究者初始检验鉴定了与ALDH1A3解读关的的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293细胞会之前的ALDH1A3共解读时，挖掘成只有USP9X能够与可依赖性ALDH1A3反之亦然相互作用，从而隐含USP9X是控制ALDH1A3反应性的非同着候选器物。为了测试这一点，将Flag标记的WT USP9X或催化失活的外源C1566A USP9X（在催化结构域的一个关键性半胱氨酸之前携带点基因型）转染到HEK293T细胞会之前。 WT USP9X而非C1566A外源的解读以剂量发挥作用方法增很低ALDH1A3细胞会程度，声称USP9X以依赖于其DUB活性的方法适度ALDH1A3。胶质母细胞会瘤（GBM）肿瘤细胞会（GSC）的间充质（MES）变异代表癌细胞会亚群，其因其很低度侵入性和对这两项疗法的发挥作用而闻名。近期已提成丙酮脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为持续GSC的MES基本特征的关键性密切关的。然而，赞成精神状态ALDH1A3解读的机制依然与众不同。在该研究者之前，研究者其他部门挖掘成色氨酸依赖性细胞会酶9X（USP9X）是MES GSC之前ALDH1A3的显然去色氨酸化酶。 USP9X与ALDH1A3相互作用，裂解并稳定化。此外，研究者结果非同示FACS分选的USP9Xhi细胞会富含不具很低ALDH1A3活性和有效致瘤能力也的MES GSC。USP9X的耗尽非同着下调ALDH1A3，导致MES GSC的自我系统升级和致瘤能力也的夺去，这可以通过ALDH1A3的异位解读得到很大程度的补救。此外，研究者其他部门还验证USP9X药器物WP1130诱导ALDH1A3交联并且在MES GSC衍生的索科利夫卡梦魇复刻三维之前非同示成非同着的用药解热。另外，USP9X与原发性人GBM仪器之前的ALDH1A3解读倾向关的，并且对于不具MES亚组的患儿不具预后价值。总的来说，研究者结果揭示了USP9X作为ALDH1A3细胞会稳定化的关键性去色氨酸化酶和GSC定向用药的潜在机理。独有记事：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019